Journal of Hepatology: 膽汁酸轉運體基因的組蛋白乙?；诟斡不衅痍P鍵作用

肝硬化是一種致命的肝病，纖維化是其主要特征。由于缺乏能夠反映臨床特征的遺傳動物模型，目前肝硬化的分子發病機制尚不清楚，**方法有限。作者報道了**個模擬人類肝硬化的小鼠遺傳模型，該模型是由肝細胞特異性消除微球1(MCRS1)引起的，MCRS1是非特異性致死(NSL)和INO80染色質修飾復合物的成員。

利用該遺傳工具，結合其他小鼠模型、細胞培養和人體標本，結合定量蛋白質組學、單核/細胞RNA測序和染色質**沉淀分析，對肝硬化的發病機制進行了研究。該研究數據揭示了MCRS1作為一個關鍵的組蛋白乙?；{節因子，維持基因表達和肝臟內環境穩定的以前未知的功能。

人類數據表明，這一機制普遍與多種誘發肝硬化的方式有關，并將影響臨床研究，為開發抗纖維化**和預防肝硬化開辟新的途徑。有趣的是，乙酰膽酸(OA)，一種半合成的初級BA類似物和有效的FXR配體，*近被美國食品和**管理局(FDA)以OcalvaR的名稱批準，目前正處于肝硬化的2/3期臨床研究中。

OA可能通過激活肝細胞和腸上皮細胞中的FXR發揮有益作用。然而，*近的臨床數據提醒FDA注意OA的副作用：它的使用在一些患者中導致嚴重的纖維化和暴發性肝損傷。雖然還需要更多的研究來了解初級bas在其他肝細胞類型中的作用，以確?；颊呖梢?*有效地使用OcalvaR**，但作者的數據表明，bas在肝星狀細胞激活和纖維化方面很重要，代表著真正的范式轉變，對未來的**策略具有很大影響。

MCRS1的SANT結構域的缺失或缺失導致HDAC1從其在HISH3上的錨定位點釋放，從而阻止BA轉運蛋白基因的組蛋白去乙?；?。作者的數據表明，MCRS1結合到基因的特定調控區域，并協調它們的轉錄活性，可能與染色質重構體和轉錄因子協調。轉錄活性基因受到翻譯后染色質修飾的嚴格調控，特別是通過組蛋白的可逆賴氨酸乙?；?，這增加了轉錄機制的可及性。然而，增強的賴氨酸乙?；⒉豢偸桥c靶基因轉錄增加相關。

還應該注意的是，SANT結構域的刪除似乎在功能上等同于MCRS1耗盡。與此相一致的是，在人肝硬化中發現了MCRS1由胞核向胞漿的移位。這與*近的工作一致，表明MCRS1可能定位于不同的亞細胞室。有趣的是，MCRS1調節溶酶體表面的mTORC1活性以響應氨基酸，這使我們推測營養線索可能會將MCRS1導向特定基因的啟動子，調節它們的轉錄活性。