Cell：破解阿爾茨海默病風險基因APOE4之謎

阿爾茨海默?。ˋD）是一種進行性神經退行性**，也是癡呆的*常見原因，影響著美國580多萬人?？茖W家們已經發現了一些增加AD發病風險的基因變體；其中對65歲以上的人來說*有名的是APOEε4等位基因。盡管APOE4和AD風險增加之間的關聯已經確立，但是在此之前，人類腦細胞類型中導致這種潛在風險的機制還不清楚。

在一項新的研究中，來自波士頓大學醫學院的研究人員發現了該基因的兩個重要的新方面：1）APOE4的人類基因背景對APOE4患者來說是****的；2）APOE4導致的機制缺陷對人類細胞來說是****的。相關研究結果發表在2022年6月23日的Cell期刊上，論文標題為“Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia”。

論文共同通訊作者、波士頓大學醫學院藥理學與實驗**學助理教授Julia TCW博士說，“我們的研究通過比較人類和小鼠模型，證實了APOE4基因的作用以及人類中哪些腦細胞受到的影響*大。這些發現很重要，因為如果我們了解這種風險基因如何以及在哪里破壞我們的大腦，我們就能找到**方法?！?

為了研究APOE4對腦細胞類型的影響，這些作者使用了三種模型：人類誘導性多能干細胞（hiPSC）、死后人腦和實驗模型。他們使用**種hiPSC模型，比較了AD患者和正常人的APOE4（突變）與APOE4（無突變）。對于**種模型，他們將AD患者的大腦與具有不同APOE基因型的對照大腦進行比較。對于第三種模型，他們使用了一種攜帶人類APOE基因的實驗模型。有了所有這些模型，他們使用了基因篩選和RNA測序來確定APOE4導致的人類細胞類型的特定缺陷。

圖片來自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.05.017。

TCW補充說，“我們的研究支持APOE區域周圍的遺傳背景可以改變APOE4的風險效應。因此，除了尋找降低APOE4風險的**外，對靶標進行調節以模擬攜帶保護性基因或遺傳背景的大腦，可以是另一種降低患AD風險的策略?！?

雖然這項新的研究是關于使用AD患者樣本的APOE4基因，但人們也知道APOE4是帕金森?。≒D）的一種風險因素。根據TCW的說法，這項新的研究對任何與APOE相關的**，如AD和PD，或對任何發現與APOE4引起的**表型相似的**，如罕見的遺傳**，都有意義。（生物谷 Bioon.com）