現在很多孕婦在懷孕甚至備孕期間都會補充葉酸，以避免胎兒患有神經缺陷類**。但是少為人知的是葉酸與癌癥之間也存在著密切的聯系[1]。
葉酸作為膳食補充劑，與一碳代謝和甲硫氨酸代謝密切相關。在哺乳動物中，葉酸和甲硫氨酸分別可以轉換為四氫葉酸（THF）和S-腺苷硫氨酸（SAM），它們共同參與一碳循環從而提供細胞發育過程中的必要物質[2, 3]。但是葉酸及其代謝相關分子在癌癥發生進展中的作用仍然飽受爭議[4]。
近日，由復旦大學上海醫學院雷群英、尹淼和王魯領銜的研究團隊在有名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy發表了一項重要研究成果[5]。
他們發現了膳食葉酸促進肝癌發**展的生物學機制。具體來說，補充過多葉酸會使得去泛素化蛋白（VCIP135）抑制甲硫氨酸腺苷轉移酶2A（MATIIα）的降解，間接加速了癌組織中的甲硫氨酸循環，促進肝細胞癌（HCC）的癌癥進展。
該研究深入揭示葉酸促進肝癌進展的信號通路，可以為亞健康人群和表達高水平MATIIα的癌癥患者量身定制葉酸補充指南提供參考。
人類主要通過飲食獲取葉酸。
為了探索葉酸如何在體內影響肝癌的進展，研究者分別用含有高水平葉酸，標準水平葉酸，及無葉酸的純化高脂飲食（HFD）飼養注射了二乙基亞硝胺（DEN）小鼠。
結果顯示5個月后，高葉酸飲食顯著促進HFD誘導的肝癌發展，顯著增加了肝臟/體重的比率、腫瘤的總數和肝臟中*大腫瘤體積。
甲硫氨酸循環與葉酸循環之間存在密切聯系，且有研究表明甲硫氨酸代謝中MATIIα的關鍵編碼基因（MAT2A）在癌癥中上調表達[6]。
研究者發現，高葉酸飲食飼養的小鼠相對于無葉酸飲食飼養的小鼠上調MATIIα蛋白表達。這些結果說明膳食葉酸促進HCC進展的同時刺激著MATIIα表達增加。
那影響MATIIα蛋白表達增加的機制是什么呢？
研究者通過串聯親和純化和質譜分析（TAP-MS）鎖定MATIIα響應葉酸信號的潛在信號分子，去泛素化酶-VCIP135。
研究者對內源性VCIP135進行**沉淀和**印跡，在沉淀中檢測到MATIIα。表明VCIP135和MATIIα確實存在相互作用。他們還在**印跡實驗中發現，VCIP135被敲除后MATIIα蛋白泛素化增強。
之前有研究表明，化療**甲氨蝶呤（MTX）可以干擾一碳循環中二氫葉酸還原酶的產生，從而抑制MATIIα蛋白的表達。在這個研究中，研究人員也觀察到MTX處理后的肝癌細胞系MATIIα蛋白的表達被抑制，而且在使用蛋白酶抑制劑（MG132）或補充過量葉酸處理后，MTX的抑制作用可以被緩解。
這些結果表明VCIP135靶向MATIIα發揮作用，抑制MATIIα對葉酸反應的蛋白酶體降解途徑，可以間接促進細胞增殖。
由于高葉酸飲食促進HFD誘導的肝細胞癌高表達MATIIα蛋白。
研究者構建肝臟特異性Mat2a基因敲除（LKO）小鼠模型，來研究MATIIα在HFD期間促進HCC發展的作用。
研究者觀察到，與Mat2a野生型（WT）小鼠相比，Mat2a（LKO）小鼠中HFD誘導的HCC進展明顯被抑制。
為了驗證膳食葉酸促進的肝癌發展是否依賴于MATIIα。研究者對Mat2a（WT）小鼠與Mat2a（LKO）小鼠進行無葉酸（0x）飼養和標準葉酸（1x）飼養。結果顯示，在標準葉酸飼養的Mat2a（WT）小鼠中，HFD誘導的HCC發生進展，但在Mat2a（LKO）小鼠中腫瘤相關指標沒有明顯變化。
用標準葉酸（1x）或高葉酸（10x）飼養HFD小鼠后，研究者發現高葉酸飼養顯著增加HFD誘導的Mat2a（WT）小鼠HCC的進展，但在Mat2a（LKO）小鼠中腫瘤相關指標沒有明顯變化。
這些結果表明，肝臟中Mat2a的缺失可以抑制葉酸介導的HCC進展。
為探究VCIP135和MATIIα在HCC細胞生長中的作用，研究者對VCIP135和MAT2A進行基因敲除和回補實驗。
他們發現VCIP135和MAT2A敲除顯著影響HCC細胞的葉酸代謝和甲硫氨酸循環中間產物的豐度。尤其是同時敲除MAT2A和VCIP135可顯著抑制HCC細胞增殖，而回補VICP135和MATIIα后又會恢復HCC細胞增殖的能力，使用MATIIα抑制劑（MTX和FIDAS-5）也可以協同抑制細胞增殖。
總之，VICP135和MATIIα對HCC的增殖具有重要作用。
在人源樣本中是否也有相似趨勢呢？
研究者分析了MATIIα和VCIP135在肝癌病人組織中的表達分布情況。結果顯示，在HCC患者腫瘤樣本及其配對的癌旁組織中，MATIIα和VCIP135在腫瘤中表達水平更高，且高VCIP135表達水平與肝癌患者的**預后顯著相關。
這些結果表明，MATIIα和VCIP135協同調控葉酸對肝癌進展的影響。
在細胞的快速增殖過程中，葉酸是必需的物質之一。因此，在包括卵巢，結直腸癌，腎臟和乳腺癌在內的不同實體腫瘤中，均能觀測到葉酸攝取的增加[7]。
近年來，多種抑制葉酸代謝的**包括甲氨蝶呤、雷替曲塞和Edatrexate已被批準用于癌癥**，表明葉酸在癌癥發展中起著重要作用[8]。
