Nat Neurosci：通過重編程大腦中的小膠質細胞來實現**阿爾茲海默病的目的

如今研究人員越來越發現，小膠質細胞正在成為引起人類神經性**的關鍵驅動因素，然而，科學家們卻缺乏對其背后分子機制的系統性理解。近日，一篇發表在國際雜志Nature Neuroscience上題為“A CRISPRi/a platform in human iPSC-derived microglia uncovers regulators of disease states”的研究報告中，來自加利福尼亞大學等機構的科學家們通過研究發現，揭示如何將受損的大腦細胞從**狀態轉變為健康狀態或許有望幫助研究人員開發**阿爾茲海默病和其它形式癡呆癥的新型療法。

這篇研究報告中，研究人員重點對小膠質細胞進行了研究，其能夠通過**受損的神經元以及與癡呆癥和其它大腦**通常相關的蛋白質斑塊來穩定大腦功能。研究者Martin Kampmann博士說道，盡管小膠質細胞的變化在阿爾茲海默病和其它大腦**中扮演著重要角色，但對這些細胞的理解仍然不夠充分。如今，研究人員利用一種開發的新型CRISPR技術就能揭示如何真正控制這些小膠質細胞，讓其停止進行有毒性的活動并回歸到發揮其關鍵的清潔作用的角色上，這種能力或許就能提供一定的機會來幫助研究人員開發新型的**療法。

大多數已知會增加阿爾茲海默病風險的基因都能通過小膠質細胞發揮作用，因此，這些細胞對于此類神經變性**的發展或許有著重大的影響。小膠質細胞能充當大腦的**系統，普通的**細胞并不能跨越血腦屏障，因此健康的小膠質細胞的任務就是**廢物和毒物，并保持神經元的*佳功能，當小膠質細胞開始迷失方向時，其結果可能是大腦的炎癥和對神經元及其所形成的網絡的損害。

比如，在某些情況下，小膠質細胞就會開始移除神經元之間的突觸，雖然這在一個人的童年和青少年時期是大腦發育的正常部分，但其或許會對成年人的大腦產生災難性的影響。在過去5年左右的時間里，許多研究都觀察并分析了這些不同的小膠質細胞狀態，但還沒有確定其背后的遺傳學特征。于是研究人員就想通過研究識別出到底是哪個基因主要參與了小膠質細胞活動的特殊狀態，以及每種狀態都是如何被調節的，基于這些知識，他們就能打開或關閉基因，并讓一些不聽話的細胞回歸到正常軌道上去。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35953545/

然而完成這項任務需要克服一些基本的障礙，這些障礙往往會阻止研究人員控制這些細胞中的基因表達，比如，小膠質細胞對于*常見的CRISPR技術非常抵抗，該技術樹妖是能通過使用病毒將所需要的遺傳物質運送到細胞中。為了克服這一困難，研究人員通過“哄騙”人類志愿者捐獻的干細胞使其轉變為小膠質細胞，并證實了這些細胞的功能能像普通人類機體對應的細胞一樣，隨后研究人員開發了一種新型平臺，其能結合CRISPR的一種形式，從而使得研究人員能夠打開或關閉個別基因，同時還能幫助讀取數據并闡明單個小膠質細胞的功能和狀態。

通過進行相應的分析，研究者Kampmann等人就確定了能影響細胞生存和增殖能力的基因，并能揭示細胞如何積極地產生炎性物質以及細胞如何積極地修剪神經元之間的突觸。由于科學家們確定了哪些基因能控制這些活性，因此他們就能重置這些基因并將**細胞轉變為健康狀態的細胞。掌握了這些技術后，研究人員下一步計劃調查如何控制小膠質細胞的相關狀態，也就是利用當前的**分子來靶向作用細胞并在臨床前模型中進行相應的測試，研究者希望能找到特定的分子并進行靶向作用來使患病的細胞轉變為健康狀態的細胞。

一旦正確的基因被“翻轉”，被修復的小膠質細胞就能很快恢復其職責，并**與神經變性**相關的斑塊，保護突觸而并不是將其拆開。本文研究為后期研究人員開發**阿爾茲海默病的新型療法提供了一幅藍圖。

綜上，本文研究結果表明，研究人員所開發的新型平臺或能系統性地揭示小膠質細胞狀態的調節子，并能使其功能特征和靶向**成為可能。（生物谷Bioon.com）