感染加速阿爾茨海默病進展！神經學大牛提出新假說

當1901年愛洛斯·阿爾茨海默接診一位因記憶障礙、胡言亂語而被送進精神病院的名叫奧古斯特·登特的女性時，他可能也不會想到自己的名字將因這個女性所患的**而被歷史銘記[1]。

阿爾茨海默?。ˋD），現今患病人數*多的神經退行性**，在1906年被愛洛斯·阿爾茨海默醫生**報道，其病理特征為淀粉樣蛋白β（Aβ）和Tau蛋白等異常沉積而導致的神經斑和神經元纖維纏結[2]。因此，研究人員將AD的發病原因歸結于Aβ錯誤折疊和Tau蛋白過度磷酸化，進而激活神經炎癥、氧化應激等導致神經元變性、死亡[3]。

然而，研究人員逐漸發現，多種其他因素也參與AD的發病機制，這其中就包括感染性因素。那么，感染性因素在AD中到底扮演了怎樣的角色呢？其與傳統理論間的關系又是怎樣的呢？

近日，來自以色列希伯來大學的Tamir Ben?Hur教授團隊在《分子神經退行性**》雜志發表重磅綜述[4]，將感染性因素與傳統Aβ理論相融合，提出相應假說：感染可通過**淀粉樣蛋白和其他病原體相關分子模式（PAMP，指病原微生物表面存在一些人體宿主所沒有的，但為許多相關微生物所共有的結構恒定且進化保守的分子結構，如**的脂多糖等）加重AD大腦淀粉樣斑塊病理的進展，同時AD大腦病理的進展增加了其對感染性物質來源的PAMP神經毒性的易感性，兩者的相互作用構成惡性循環，共同導致AD發展。

論文首頁截圖

其實直到現今，淀粉樣蛋白假說仍是解釋AD發病機制的主流學說，但多項研究對該假說提出的質疑也不無道理。首先是大腦出現淀粉樣蛋白沉積與患者患上AD之間具有幾十年的時間差，病理學研究至今也未證明Aβ沉積、癡呆癥狀之間的直接關聯或因果關系[5]。其次，攜帶與Aβ過度沉積和家族性AD相關突變人類基因的轉基因AD小鼠雖然在高齡時大腦具有大量淀粉樣蛋白沉積，但神經元死亡卻不明顯甚至很輕微[6]。

這些研究表明，對于AD的發病，淀粉樣蛋白沉積可能是必要的，但并不足以導致神經變性死亡，即為必要不充分條件。

此外，針對Aβ開發的臨床**一一在臨床試驗中折戟，這也促使著科學家們尋找AD**的新靶點。 

系統性感染性因素與AD的關聯由來已久，且有越來越多的證據表明系統性感染與AD之間存在聯系，多個研究表明系統性感染與AD患者的長期認知功能下降顯著相關[7, 8]。

系統性感染與AD患者認知功能相關

但系統性感染是如何促進AD的發**展呢？這就不得不提到血腦屏障（BBB）了。

科學家發現，在AD早期，BBB就被破壞。對輕度認知障礙和早期AD患者的神經成像研究表明，在大腦萎縮或出現癡呆癥狀之前，海馬以及多個灰質和白質區域發生了就存在BBB的破壞[9, 10]，且轉基因AD小鼠模型的BBB完整性也在早期就受到損害，甚至出現在淀粉樣蛋白沉積之前[11]。AD早期BBB的破壞使得感染的病原體或PAMP可侵犯**神經系統，并對其造成一定影響[12]。 

比如說AD的一個公認的感染相關病因——牙周炎。前瞻性研究表明，牙周炎與AD患者的促炎狀態增加和認知功能下降有關[13]，而潛在的機制有三個。

首先，牙周炎引起局部產生炎癥因子，這些炎癥因子能夠進入循環，然后穿透功能失調的BBB到達**神經系統。

其次，已有研究表明，牙周炎對三叉神經的刺激可能通過神經傳導誘導**神經系統產生細胞因子，對Aβ激活小膠質細胞起到協同作用，促進AD的發展[14]。

第三個機制為導致牙周炎的病原體釋放的內**（革蘭氏陰性菌細胞壁的主要成分）透過BBB進入**神經系統[15]，通過激活包括小膠質細胞在內的**細胞表面的TLR4導致炎癥激活[16]，加重了AD大腦病理的進展，特別是Aβ的產生和聚集以及Tau的過度磷酸化[17, 18]。

另一個與AD之間可能相關的系統性感染性因素為腸道菌群。腸道中的微生物數量比大腦中的整個細胞數目都多[19]。研究表明，與年齡和性別匹配的人相比，AD患者的腸道微生物發生了明顯變化，微生物多樣性明顯減少，組成明顯不同[20]。

此外，在轉基因AD小鼠模型中的研究表明，腸道微生物的干預可以減少大腦淀粉樣蛋白沉積和減輕神經炎癥[21]。這些研究都表明腸道菌群可能對AD的發**展產生影響。

腸道菌群與AD關系密切

腸道微生物可產生TLR2激動劑（TLR2是Aβ誘導小膠質細胞激活的受體[22]），如脂磷壁酸等，TLR2激動劑對小膠質細胞神經毒性激活的可能在AD的發病機制中起到作用，抑制TLR2下游信號可阻止AD病理的進展和AD轉基因小鼠神經元的死亡[23]。

除了誘導**神經系統的炎癥，腸道微生物還可直接導致Aβ的沉積。

腸道革蘭氏陰性**分泌Curli蛋白，其結構與病理性Aβ十分相似，且可以強烈地激活**細胞并誘導**反應[24]。這種**淀粉樣蛋白在腦內沉積后，可被天然**細胞識別為PAMP，通過Toll樣受體2（TLR2）和CD14激活**細胞，促進神經炎癥[25]。

鑒于Aβ和**淀粉樣蛋白Curli的結構相似，有研究提出Aβ是一種抗微生物多肽，AD大腦中病理性的Aβ沉積可能是大腦固有**系統的防御性、抗**反應[26]。腦源性Aβ捕獲并中和入侵的病原體，其寡聚化是導致AD的關鍵步驟，同時也可能是為了促進其**活性[27]。 

除了系統性感染，直接侵犯大腦的病原體對AD的發**展也可能起到關鍵作用，如單純皰疹病毒（HSV）、巨細胞病毒、**和**等[4]。這其中研究*多的為HSV。

與年齡匹配的健康人相比，AD患者大腦中HSV1 DNA的水平顯著升高[28]，在感染HSV1患者中觀察到AD典型的病理特征如Aβ和Tau蛋白異常沉積，并在抗病毒**后減少[29]。與之相一致的是，流行病學研究表明，與僅存在抗HSV抗體相比，HSV1的重新激活（存在抗HSV IgM和IgG抗體）使AD的風險增加一倍[30]。

HSV1在AD發病機制中可能起到關鍵作用的另一個證據為HSV1病毒傾向于侵犯大腦內嗅皮層和顳葉，與AD早期病理變化的區域定位一致[31]。這提示了HSV1感染在AD早期可能起到的致病作用。

事實上，嗅覺障礙為AD*早的臨床癥狀之一[32]，病原體可能通過鼻腔-嗅神經-嗅球-內嗅皮層的途徑進入**神經體系統[33]，在人類嗅球中可以觀察到HSV1[34]、肺炎衣原體[35]和SARS-CoV-2（新冠病毒）[36]。這細思極恐啊，新冠病毒在全球大流行感染的人數可十分恐怖，假如其真的對AD的發**展起到重要作用，那幾十年后將會造成災難性后果。

以上研究均有力地表明了感染可通過**淀粉樣蛋白和其他PAMP的方式加重AD大腦淀粉樣斑塊病理的進展，然而在同時，AD大腦的病理性改變對于**神經系統對感染性因素敏感性的增加也起到十分關鍵的作用，這一過程很可能是由慢性Aβ沉積誘導的神經炎癥和受損的BBB共同作用的結果。

在這兩者構成的惡性循環下，受損的BBB使微生物PAMP能夠滲透到**神經系統，促進神經元的死亡，*終導致AD的發病。對于這一觀點，Tamir Ben?Hur教授團隊在先前的研究中已經獲得了一些證據，如在BBB受損的AD小鼠中，PAMP可誘導大腦神經元變性，但在BBB正常的小鼠中，PAMP則不能導致神經元死亡[37]。

值得注意的是，雖然目前大多數關于AD感染病因學的研究都集中在單個病原體上，但越來越多的證據支持多微生物導致AD的假說。因此，累積接觸多種病原體可能會造成“感染負擔”加重，從而導致AD的發**展[4]。

AD的Aβ和感染性假說的融合：Aβ的沉積導致**神經系統對來自全身環境的系統性感染及PAMP的易感性增加，同時，感染源和PAMP加重了AD的病理和神經元的死亡，導致惡性循環。

在這篇綜述中，研究人員強調了感染及其產物在AD發病中的作用，并提出了Aβ和感染性假說在AD發**展中的協同假說。

淀粉樣蛋白沉積本身可能不會導致神經變性，但會導致大腦對感染性物質神經毒性作用敏感性的增加。在這種機制下，感染衍生的PAMP誘導的神經變性可能會被隱藏起來，由于其往往發生在已經表現出明顯的小膠質細胞增生和AD病理變化的大腦區域，這導致科學家們忽視了它們的作用。

對于AD患者和他們的家屬而言，世界上*遙遠的距離可能不僅僅是生與死，而是曾經*熟悉、*親密的人在眼前，卻想不起他（她）的名字。衷心希望AD的研究盡快出現突破性進展，找到相應的**靶點，給這些患者及其家庭帶來曙光。