廈門大學張杰團隊發現Menin缺失加速衰老，通過膳食補充D-絲氨酸可延緩衰老和認知衰退

衰老是機體生理功能的系統性退化，*終導致生命結束的生理和病理進程。它的發**展與多種老年退行性**，諸如阿爾茨海默病、糖尿病等密切相關。衰老是一個相當復雜的生物學過程，其調控機制尚不十分清楚。因此，探索衰老的遺傳學機制，尋找干預措施來延緩衰老，減少衰老相關**的發生，是解決衰老及衰老相關**首要的科研目標。

2023年3月16日，廈門大學醫學院神經科學研究所張杰教授、冷歷歌副教授等在 PLOS Biology 期刊發表了題為：Hypothalamic Menin regulates systemic aging and cognitive decline 的研究論文。

該研究發現，下丘腦的Menin蛋白表達隨衰老進程而逐漸下降，影響了機體的代謝穩態和D-絲氨酸的合成，進而導致衰老進程的加速和認知功能障礙。

該研究還發現，在下丘腦回補Menin蛋白或在飲食中添加D-絲氨酸可以顯著改善年老小鼠的衰老表型和認知障礙

下丘腦是調控機體衰老*主要的腦區，在衰老過程中下丘腦存在微炎癥，其由IKKβ/NF-κB介導激活，并進一步影響系統性衰老和衰老相關的認知功能障礙。

張杰教授團隊2018年發表在 Neuron 的文章中發現Menin能夠通過抑制NF-κB-p65的轉錄活性，抑制炎癥通路的激活。在這篇新論文中，張杰教授團隊首先篩選到小鼠下丘腦Menin在衰老中表達顯著減低，Menin又在下丘腦VMH區有較高表達。

基于這些基礎，研究團隊猜想下丘腦中的Menin在對抗衰老中可能起到重要作用。因此，研究團隊構建了下丘腦SF-1神經元的Menin特異性敲除小鼠（ScKO）。下丘腦SF-1神經元中敲除Menin會導致小鼠出現壽命的縮短、全身系統性衰老表型包括骨量、肌肉、尾筋彈性、皮膚厚度的減少，以及認知功能障礙。同時，他們還使用了AAV輔助的下丘腦Menin敲降，同樣發現小鼠產生了認知功能障礙表型，排除了其他腺體對本實驗的影響。為了逆轉小鼠的衰老表型，研究團隊在20月齡的衰老小鼠下丘腦回補Menin，成功逆轉了小鼠的全身系統性衰老表型和認知功能障礙。

另一方面，研究團隊發現下丘腦Menin的缺失影響了機體的代謝穩態，并通過表觀遺傳學調控作用，影響了D-絲氨酸合成路徑中**步限速酶PHGDH的轉錄，從而影響了D-絲氨酸的水平。而D-絲氨酸是NMDA受體的協同激動劑，對神經元突觸可塑性和學習記憶等認知功能至關重要。大豆、雞蛋、魚和堅果等食物中富含D-絲氨酸。研究團隊給予ScKO小鼠和年老小鼠飲食補充D-絲氨酸，顯著改善了這兩種小鼠的認知功能障礙。

基于上述試驗結果，研究團隊有了以下重要發現：**發現下丘腦中Menin表達的下降可能是衰老的驅動因素，導致機體出現系統性衰老表型和認知功能障礙。Menin可能是連接衰老的遺傳、炎癥和代謝因素的關鍵蛋白，還可以通過表觀遺傳學機制調控D-絲氨酸的生成，而進一步研究發現D-絲氨酸是一種潛在的**認知功能障礙的候選代謝物。

張杰教授和冷歷歌副教授為該論文通訊作者。同時，冷歷歌副教授為本論文的**作者。本研究工作得到國家重點研發計劃項目、國家自然科學杰出青年基金、聯合基金重點項目，衰老重大研究計劃重點項目，廈門大學等的資助和支持。