JCB：新發現！人類神經變性**蛋白或與膽固醇代謝缺陷有關！

2021年8月11日 訊 /生物谷BIOON/ --膽固醇的代謝在**神經系統（CNS）中能自主運作，其中大部分的膽固醇會駐留在髓磷脂中，近日，一篇發表在國際雜志Journal of Cell Biology上題為“TDP-43 mediates SREBF2-regulated gene expression required for oligodendrocyte myelination”的研究報告中，來自新加坡國立大學等機構的科學家們通過研究發現，當缺少一種名為TDP-43的蛋白時，大腦細胞或許就無法維持能保護和隔離神經元的富含膽固醇的髓磷脂的功能了，相關研究結果表明，恢復膽固醇的水平或能作為一種新型療法來**與TDP-43相關的人類**。

TDP-43蛋白與多種神經變性**的發生直接相關，包括ALS、FTD等，同時TDP-43還在細胞中發揮著多種重要的作用，但在特定情況下，其還會聚集起來形成毒性聚集物，從而損傷細胞并阻止TDP-43發揮正常的功能。TDP-43能在絕大多數ALS患者和大約45%的FTD患者的大腦中聚集，同時還與其它多種神經變性**發生相關，包括某些形式的阿爾茲海默病等，聚集物的形成不僅發生在神經元中，還發生在諸如少突膠質細胞等其它腦細胞中，少突膠質細胞能保護神經元，并通過給神經元上覆蓋髓磷脂來加速神經沖動的傳輸。

此前研究人員通過研究已經證明，少突膠質細胞需要TDP-43才能得以生存并能給神經元包裹上髓磷脂，具體而言，研究者發現，機體中少突膠質細胞缺少TDP-43的小鼠會出現進行性的神經系統表型，從而導致小鼠過早死亡，這些表型還會伴隨少突膠質細胞的死亡和髓磷脂的進行性缺失。這篇研究報告中，研究人員發現，在缺失TDP-43的情況下少突膠質細胞或許會出現功能失調，而其中一個原因或許就是其無法合成或吸收它們在維持髓磷脂產生過程中所需的膽固醇。

膽固醇是髓磷脂的主要組分，機體中總膽固醇的25%都能在**神經系統中找到。眾所周知，少突膠質細胞自己也能夠合成大量的膽固醇，但其也能從諸如星形膠質細胞等其它腦細胞中獲取膽固醇；研究者Ling及其同事通過研究發現，當缺失TDP-43蛋白時，少突膠質細胞就會缺失多種合成膽固醇所需的酶類，而且還會減少低密度脂蛋白受體的水平，該受體能從細胞外部攝入膽固醇，給予缺失TDP-43的細胞補充膽固醇就能恢復髓磷脂的功能。膽固醇代謝的相似缺陷可能也會發生在病人身上，在患者機體中聚集物的形成或許會阻斷TDP-43發揮其正常的功能，而研究者Ling及其同事分析了來自FTD患者的大腦組織樣本，結果發現，其少突膠質細胞產生合成膽固醇的兩種關鍵酶類的水平較低，而低密度脂蛋白受體則會被納入到TDP-43的聚集物中。

研究者Ling說道，本文研究結果表明，膽固醇合成和攝入同時被阻斷或許是攜帶TDP-43缺失的少突膠質細胞小鼠所出現的脫髓磷脂表型的原因之一，這或許就表明，膽固醇代謝的缺失或許有助于促進ALS和FTD的發生，以及其它以TDP-43聚集物為主要特征的神經變性**的發生。研究者指出，能調節膽固醇代謝的**或許能作為一種新型**性策略來**多種神經變性**。

綜上，本文研究結果表明，TDP-43在少突膠質細胞的膽固醇平衡中扮演著關鍵角色，而膽固醇的代謝障礙或許與TDP-43蛋白病相關的人類**發生有關。（生物谷Bioon.com）